Introducción
La incorporación de la inmunoterapia (IT) mediante inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha revolucionado el tratamiento de múltiples neoplasias. No obstante, dichos fármacos pueden producir efectos adversos inmunorrelacionados y alterar la inmunotolerancia requerida para la supervivencia de aloinjertos.
En el trasplante de órgano sólido (SOT), el desarrollo de neoplasias constituye la segunda complicación más frecuente, favorecido por la inmunosupresión crónica y la coinfección por virus oncogénicos. Tanto CTLA-4 como PD-1/PD-L1 desempeñan un papel esencial en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria al injerto. La incidencia del rechazo del aloinjerto en pacientes tratados con IT es del 25-43%1, la mayoría de los casos dentro de los dos primeros meses desde el inicio del tratamiento, y conlleva pérdida del injerto en hasta un 70% de los pacientes2. El órgano trasplantado más frecuente es el riñón3, en consecuencia, la mayor parte de la evidencia disponible sobre el uso de ICI en receptores de SOT procede de esta población. En los pacientes trasplantados se ha observado una eficacia antitumoral similar a los pacientes no trasplantados4.
El trasplante pulmonar (TP) requiere una inmunosupresión más intensa dado el alto nivel de inmunogenicidad del órgano. El mantenimiento de la función del injerto se basa en la combinación de inhibidores de la síntesis de ADN (como el micofenolato de mofetilo), inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimús), inhibidores mTOR (sirolimús) y corticosteroides, con dosis objetivo de prednisona inferiores a 10 mg/día.
La proteína pulmonary surfactant protein A1 (SFTPA1) es una proteína de la subfamilia de las lectinas y participa en la homeostasis del tejido pulmonar y del sistema inmunitario. La mutación en el gen SFTPA está asociada a daño tisular pulmonar agudo y crónico, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y el cáncer de pulmón5. Variantes en estos genes pueden seguir un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo. Se ha descrito expresividad variable y penetrancia incompleta.
En conjunto, aunque la IT ha supuesto un avance en oncología y mantiene una eficacia comparable en pacientes trasplantados, su uso en el SOT implica un delicado equilibrio entre control tumoral y preservación del injerto, especialmente en el TP por su elevada inmunogenicidad. Asimismo, mutaciones en SFTPA se asocian tanto a FPI potencialmente tributaria de trasplante como a cáncer de pulmón.
Presentación del caso
Se trata de un hombre de 44 años exfumador con antecedente de poliangeítis microscópica con afectación pulmonar y cutánea, que requirió trasplante bipulmonar en 2021 por enfermedad pulmonar intersticial difusa secundaria a mutación probablemente patogénica en el gen SFTPA1 c.631T>C detectado en estudio de exoma. En el estudio histopatológico del explante se identificó en el pulmón izquierdo, con fibrosis pulmonar con panalización, mientras en el pulmón derecho se identificó carcinoma de pulmón tipo adenocarcinoma acinar, estadio pT2pN1 (ganglios N2 no remitidos) M0 estadio IIB, con expresión de PD-L1 < 1% y sin mutaciones accionables en el estudio molecular por secuenciación de nueva generación. Previo al alta hospitalaria se completó el estudio con tomografía computarizada (TC) toracoabdominal que descartó enfermedad a distancia.
Dado que se trataba de una cirugía no oncológica se solicitó en primera visita en consultas externas de oncología médica tomografía por emisión de positrones/TC (PET/TC), realizado dos meses posterior al trasplante, para evaluar inicio de quimioterapia adyuvante, observando recaída metastásica (ósea, adenopática y hepática), y recibió tratamiento secuencial con múltiples líneas sistémicas con supervivencias libre de progresión (SLP) entre 4 y 10 meses: 1L con carboplatino/paclitaxel/bevacizumab (SLP de 6 meses), 2L con pemetrexed (SLP 4 meses), 3L con gemcitabina (SLP 4 meses), 4L con docetaxel (SLP 4 meses) y 5L con datopotamab-deruxtecán (SLP 10 meses) sin efectos secundarios. Tras nueva progresión tumoral presentó síndrome de vena cava superior resuelto con radioterapia mediastínica 20 Gy en 5 fracciones, colocación de stents bilateralmente, corticoterapia y furosemida. Ante la progresión a múltiples líneas de tratamiento, se realizó una valoración conjunta con la unidad de trasplantes de neumología trazando un plan de inmunosupresión (se inició prednisona 0,5 mg/kg/día días previos al inicio del tratamiento, manteniendo el tacrolimús a 0,5 mg cada 12 h y el sirolimús a 0,5 mg cada 12 h) y seguimiento estrecho mensual, y se propuso tratamiento con IT explicando efectos secundarios y potencial riesgo de rechazo. Se inició una 6L con atezolizumab en mayo de 2025. En la TC de reevaluación tras el tercer ciclo se objetivó estabilidad radiológica y sin aparición de toxicidad asociada al tratamiento durante su seguimiento.
A mediados de septiembre de 2025 acudió a urgencias por disnea progresiva, tos seca e insuficiencia respiratoria moderada, sin fiebre de 24 horas de evolución. La angiotomografía torácica urgente evidenció infiltrados bilaterales algodonosos y se descartó progresión de enfermedad, así como tromboembolia pulmonar. Dada la distribución de los infiltrados, se realizó un diagnóstico diferencial inicial entre neumonitis inmunomediada, neumonitis aspirativa o disfunción crónica del injerto pulmonar. Se completó el estudio con monitorización de inmunosupresores y cultivos microbiológicos, iniciándose antibioterapia de amplio espectro y metilprednisolona (1 mg/kg/día). Presentó seguimiento conjunto por los servicios de neumología y medicina interna, descartándose el diagnóstico de disfunción crónica del injerto pulmonar por la presentación clínica y cifras terapéuticas de tacrolimús y rapamicina. No fue posible realizar broncoscopia para toma de muestras, dada la inestabilidad del paciente inicial con requerimientos de oxigenoterapia a altas concentraciones. Durante la hospitalización desarrolló disfagia orofaríngea moderada-grave (ya en estudio previo al ingreso), requiriendo colocación de sonda nasogástrica para nutrición enteral. El cuadro se orientó finalmente como nuemonitis aspirativa como primera opción, dado que el paciente presentaba caquexia, episodios previos de broncoaspiración y estaba en estudio previo al ingreso por disfagia (origen no aclarado y no sugerente de miositis inmunomediada ante ausencia de otra clínica y creatincinasa normal). Presentó mejoría clínica inicial y se pudo iniciar descenso de la corticoterapia; completó el tratamiento antibiótico, permaneció a aire ambiente e inició rehabilitación. No obstante, presentó un nuevo episodio de broncoaspiración con evolución a insuficiencia respiratoria refractaria pese tratamiento iniciado y con requerimientos de oxigenoterapia con mascarilla reservorio y declive funcional, falleciendo en octubre de 2025. No se realizó autopsia clínica debido a la negativa familiar.
Discusión
El uso de los ICI en receptores de SOT constituye un desafío clínico significativo debido al riesgo de rechazo agudo del injerto y a la falta de ensayos clínicos que orienten su manejo. La activación de las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4 es fundamental para mantener la tolerancia inmunitaria, por lo que su inhibición puede precipitar una respuesta inmunitaria dirigida contra el aloinjerto. En estudios observacionales, la incidencia de rechazo en pacientes tratados con ICI oscila entre el 25 y el 43%1, con una elevada pérdida del injerto. En el caso particular del TP, el riesgo podría ser aún mayor debido a la elevada inmunogenicidad del órgano y a la vulnerabilidad a lesiones inflamatorias y la ausencia de tratamientos sustitutivos en caso de pérdida del injerto, como sucede en los pacientes con trasplante renal, en los que en caso de pérdida el paciente reinicia terapia renal sustitutiva como hemodiálisis o diálisis peritoneal.
A pesar de estos riesgos, en pacientes con tumores avanzados sin alternativas terapéuticas, los ICI pueden considerarse de manera individualizada. En nuestro caso, el paciente recibió atezolizumab en sexta línea obteniendo estabilidad radiológica, lo que coincide con series previas que sugieren que la eficacia antitumoral puede mantenerse incluso en pacientes bajo inmunosupresión4. Se eligió atezolizumab entre otros ICI por el menor riesgo de neumonitis inmunomediada que conllevan los fármacos inhibidores de PD-L1 como el atezolizumab en comparación con los inhibidores de PD-16. Hecho atribuido al bloqueo selectivo de PD-L1 que preserva la vía PD-1/PD-L2.
El episodio de insuficiencia respiratoria ilustró la dificultad diagnóstica en este contexto. Diferenciar una neumonitis inmunomediada de una neumonitis aspirativa, infección o disfunción crónica del injerto es complejo y, en muchas ocasiones, las pruebas invasivas no son factibles por la situación clínica del paciente como sucede en este caso. Además, el desarrollo de disfagia orofaríngea contribuyó decisivamente a la evolución desfavorable por broncoaspiraciones repetidas pese la colocación de sonda nasogástrica y el inicio de nutrición enteral y rehabilitación.
Este caso subraya la importancia de un abordaje multidisciplinar, la monitorización estrecha del injerto y la necesidad de identificación de las complicaciones pulmonares en pacientes trasplantados tratados con ICI para una precoz actuación y tratamiento.
Conclusiones
– La mutación en el gen SFTPA1 se asocia a riesgo aumentado de adenocarcinoma de pulmón y de FPI.
– Los ICI representan una opción terapéutica eficaz en pacientes trasplantados, pero su uso conlleva riesgo de rechazo del injerto.
– La evaluación respiratoria en estos pacientes requiere de manejo multidisciplinar, dado el solapamiento clínico y radiológico entre neumonitis inmunomediada, farmacológica, infecciosa y disfunción del injerto.
– Es ideal realizar procedimientos invasivos, siempre que la situación lo permita, para evitar decisiones terapéuticas empíricas y poder discernir entre causas.
Financiación
El presente trabajo no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. Los autores han seguido los protocolos de su centro sanitario/institución para acceder a los datos de las historias clínicas. Se ha obtenido el consentimiento informado de los pacientes y se cuenta con la aprobación del Comité de Ética. Se han seguido las recomendaciones de las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no se utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción ni la creación de contenido de este manuscrito.
