Antecedentes
Varón de 69 años, trabajador de hostelería, nunca fumador, sin antecedentes relevantes ni tratamiento habitual. Diagnosticado en septiembre de 2020 de adenocarcinoma de pulmón en el lóbulo superior derecho (cT2N0M0) tras un cuadro de fiebre y disfonía. En octubre de 2020 se le realizó lobectomía superior derecha con linfadenectomía mediastínica (4R, 8, 9, 10R, 13S2). Anatomía patológica: adenocarcinoma con patrón lepídico pT2aN0M0 (estadio IB), sin factores de riesgo. No recibió tratamiento adyuvante. No se realizó estudio molecular inicial. Seguimiento con tomografía computarizada (TC) y antígeno carcinoembrionario (CEA) sin recidiva hasta junio de 2022, cuando se evidenció recaída perihiliar derecha y metástasis ósea única en hueso ilíaco, confirmadas por tomografía por emisión de positrones (PET-TC) con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) y elevación del CEA a 78 ng/ml. No se obtuvo muestra diagnóstica en dos intentos de biopsia broncoscópica y la lesión ósea no era accesible. Se realizó estudio molecular retrospectivo sobre la pieza quirúrgica (Idylla™) y se identificó una mutación EGFR L858R, con BRAF, ALK y ROS1 wild-type y PD-L1 15%. En agosto de 2022 inició tratamiento con osimertinib 80 mg/día. Presentó enfermedad estable como mejor respuesta, con normalización del CEA, manteniéndose en control hasta octubre de 2025, cuando consulta por disfonía.
Exploración física
Ningún hallazgo patológico.
Exploraciones complementarias
Elevación del CEA a 65 ng/ml (normal el mes previo). TC de tórax, abdomen y pelvis: crecimiento de nódulo hiliar derecho en el lóbulo inferior derecho (22 mm), sugestivo de recidiva. PET-TC con 18F-FDG: nódulo hiliar derecho adyacente a la bifurcación del bronquio lobar inferior (24,8 × 22,4 mm; SUVmáx 7,87), nódulo de 7 mm adyacente al bronquio lobar superior (SUVmáx 3,37), nódulo subcarinal (SUVmáx 2,38) y engrosamiento suprarrenal izquierdo (28,3 × 18,2 mm; SUVmáx 9,3). Lesión ósea ilíaca estable y sin captación. Resonancia magnética cerebral: sin metástasis. Biopsia con aguja gruesa del nódulo perihiliar derecho: adenocarcinoma pulmonar con PD-L1 > 50% (TPS 65%). Estudio molecular de la recaída (FoundationOne CDx): EGFR wild-type y BRAF p.V600E (c.1799T>A; VAF 11%). Resto de genes analizados: sin alteraciones. Biopsia líquida (FoundationOne Liquid CDx): ctDNA < 1%, sin alteraciones accionables. El paciente mantuvo el osimertinib durante todo el proceso diagnóstico, incluidas las biopsias.
Diagnóstico
Nos encontramos ante un adenocarcinoma de pulmón en estadio IV, con afectación pulmonar, suprarrenal y ósea, en progresión tras la primera línea de tratamiento con osimertinib. El paciente presentó un intervalo libre de enfermedad de 3 años y 2 meses desde el inicio del tratamiento dirigido hasta la progresión radiológica y bioquímica. En el momento de la progresión se objetivó un cambio en el perfil molecular respecto al tumor inicial. En la pieza quirúrgica del año 2020 se había identificado una mutación en EGFR L858R, con BRAF wild-type. Sin embargo, en la biopsia de 2025 no se detectó mutación en EGFR y sí la presencia de BRAF V600E. Aunque no puede excluirse de manera absoluta la posibilidad de un segundo primario pulmonar –especialmente considerando que en la recaída de 2022 no se obtuvo confirmación histológica–, la localización de la progresión en el lecho quirúrgico y la evolución radiológica longitudinal apoyan con mayor probabilidad la hipótesis de un mecanismo de resistencia adquirida mediado por reprogramación clonal bajo presión terapéutica.
Tratamiento
La adquisición de mutaciones en BRAF, especialmente BRAF V600E, constituye un mecanismo descrito, aunque infrecuente (1-5%), de resistencia adquirida en el cáncer de pulmón no microcítico con mutación inicial en EGFR tratado con inhibidores de la tirosina cinasa de tercera generación. Lo singular de este caso no es solo la aparición de BRAF V600E, sino la aparente pérdida de la mutación en EGFR en la biopsia de progresión. Es relevante considerar que el paciente continuó con osimertinib durante la realización de la biopsia, lo que pudo haber condicionado una presión selectiva favoreciendo la expansión de clones EGFR wild-type portadores de BRAF V600E como vía dominante de escape, sin poder excluir la persistencia subclonal de EGFR mutado no detectable. En noviembre de 2025 se decidió iniciar tratamiento combinado con carboplatino (AUC 5) y pemetrexed (500 mg/m2), manteniendo el osimertinib a 80 mg/día, siguiendo la estrategia del esquema COMPEL.
Evolución y seguimiento
Tras el primer ciclo de tratamiento se objetivó un descenso progresivo del CEA hasta valores cercanos a la normalidad. Tras completar cuatro ciclos, la PET-TC mostró respuesta morfometabólica completa. Actualmente el paciente continúa en fase de mantenimiento con pemetrexed y osimertinib, con buena tolerancia y respuesta mantenida.
Financiación
Ninguna.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. Los autores han seguido los protocolos de su centro sanitario/institución para acceder a los datos de las historias clínicas. Se ha obtenido el consentimiento informado de los pacientes y se cuenta con la aprobación del Comité de Ética. Se han seguido las recomendaciones de las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no se utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción ni la creación de contenido de este manuscrito.
