Enfermedad actual
Mujer de 48 años que inicia estudio por un cuadro de dolor dorsal intenso invalidante. Asocia en los meses previos tos irritativa y dolor pleurítico izquierdo, con sensación disneica ocasional.
Antecedentes
Raza blanca caucásica. Nunca fumadora. Sin factores de riesgo cardiovascular ni tratamiento crónico habitual.
Exploración física
Estado funcional 0 en la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Eupneica al aire ambiente. Murmullo vesicular conservado. Resto anodino.
Pruebas diagnósticas
– Resonancia magnética de columna dorsolumbar (8-3-2024): alteración de cuerpo vertebral y pedículos en D10.
– Gammagrafía ósea (2-5-2024): afectación sospechosa de malignidad en D10, L5, fémur izquierdo proximal y espina del omóplato derecho.
– Tomografía por emisión de positrones (PET-TC) (9-5-2024) (Fig. 1): masa pulmonar hipermetabólica en el lóbulo superior izquierdo. Múltiples nódulos en ambos campos pulmonares. Adenopatías hipermetabólicas en el mediastino. Metástasis óseas y hepáticas.
– Biopsia ósea D10 y hepática (Fig. 2): tejido infiltrado por adenocarcinoma con patrón sólido, acinar y glandular complejo, p40 negativo (Fig. 3), TTF-1 positivo y ALK positivo (Fig. 4).
– Análisis de biomarcadores y estudio molecular: PDL-1 2%. Fusión EML4-ALK variante 1.
Figura 1. PET-TC al diagnóstico (mayo 2024).
Figura 2. Biopsia hepática.
Figura 3. p40 negativo.
Figura 4. ALK positivo.
Diagnóstico
Adenocarcinoma de pulmón en lóbulo superior izquierdo E-IVb, T2aN3M1c (metástasis hepáticas, óseas y pulmonares bilaterales). PDL-1 2%. NGS: fusión EML4 (13). ALK (20).
Tratamiento
El 20-5-2024 inicia lorlatinib a dosis de 100 mg/día como primera línea de enfermedad metastásica1,2. Tras 2 meses de tratamiento, en la PET-TC de julio se objetiva una respuesta parcial mayor (Fig. 5).
Figura 5. Primera evaluación de respuesta por PET-TC (julio 2024): respuesta parcial.
Evolución y seguimiento
La paciente continuó tratamiento, requiriendo inicio de rosuvastatina por hipercolesterolemia G2 secundaria a la medicación3. En octubre de 2024 se objetiva en la PET-TC un aumento de la captación de la lesión pulmonar conocida en el lóbulo superior izquierdo, aunque sin cambios morfológicos visibles. Se realiza nuevo control por PET-TC en febrero de 2025 y se constata nuevo empeoramiento morfometabólico (Fig. 6). Se propone radiocirugía de la lesión en cinco fracciones entre febrero y marzo de 2025. Tras ello, se observa una respuesta completa en la PET-TC de junio de 2025 (Fig. 7), con normalización de la captación pulmonar.
Figura 6. PET-TC (febrero 2025) con empeoramiento metabólico de la lesión pulmonar, sugestivo de recidiva.
Figura 7. PET-TC de evaluación de respuesta tras SBRT (junio 2025): respuesta casi completa.
En septiembre de 2025, la PET-TC muestra empeoramiento metabólico de la lesión en el segmento apical posterior del lóbulo superior izquierdo, sugestivo de recidiva (Figs. 8 y 9), y captación dudosa en suprarrenal izquierda. Se decidió continuar con lorlatinib y ampliar los estudios para filiación histológica de la lesión pulmonar en progresión.
Figura 8. PET-TC (septiembre 2025) con empeoramiento de la lesión pulmonar, sugestivo de recidiva.
Figura 9. PET-TC (septiembre 2025) con empeoramiento de la lesión pulmonar, sugestivo de recidiva.
Se realizaron resonancia magnética cerebral, que no mostró lesiones, biopsia líquida para valorar mecanismos de resistencia (alteración en PTEN) y broncoscopia que fue sugestiva de carcinoma escamoso (Fig. 10), p40 positivo (Fig. 11) y PDL-1 negativo.
Figura 10. Biopsia pulmonar a la progresión: carcinoma escamoso.
Figura 11. Biopsia pulmonar: tinción p40 positiva.
Con estos resultados caben dos opciones:
– ¿Transformación histológica inducida por el tratamiento? Persiste ALK positivo en el tumor, lo que indica que no se trata de un segundo tumor, sino de una evolución clonal del mismo con un cambio morfológico y fenotípico adaptativo como mecanismo de resistencia.
– ¿Carcinoma adenoescamoso desde el inicio? Algunos adenocarcinomas pueden tener componente escamoso no reconocido al inicio. El tratamiento puede eliminar preferentemente la parte adenomatosa, dejando visible el componente escamoso. En este caso también se mantendría la positividad de ALK.
Nos decantamos por suspender el lorlatinib y pautar dos ciclos de quimioinmunoterapia con carboplatino, paclitaxel y pembrolizumab4. Sin embargo, tras ello se nos informa de inmunohistoquímica positiva para ALK en la muestra del carcinoma escamoso (Fig. 12). Se realizó otra PET-TC y de nuevo se observó progresión de la lesión en el lóbulo superior izquierdo y aumento de la captación en suprarrenal izquierda, sugestiva de malignidad.
Figura 12. Inmunohistoquímica ALK positiva.
Se planteó un tratamiento radical con radioterapia corporal estereotáctica de la suprarrenal y cirugía pulmonar. Se realizó lobectomía superior izquierda el 15-12-2025, confirmándose un carcinoma escamoso no queratinizante de 1,9 × 1,5 cm y, sorprendentemente, ypT1b ypN0. Se certifica fusión de ALK en la pieza quirúrgica por NGS. Actualmente la paciente continúa en tratamiento con lorlatinib a dosis plenas, pendiente de una nueva PET-TC de reevaluación.
La transformación histológica inducida por el tratamiento refleja la complejidad del cáncer de pulmón en pacientes con mutaciones específicas. Supone un desafío terapéutico y muestra cómo los tumores pueden adaptarse y requerir nuevas terapias. La combinación de quimioinmunoterapia tras la conversión a carcinoma escamoso destaca la necesidad de un enfoque terapéutico adaptado, basado en la evolución del tumor y el perfil molecular del paciente, subrayando la importancia de un tratamiento personalizado y dinámico.
Financiación
Ninguna.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. El estudio no involucra datos personales, historias clínicas ni muestras biológicas humanas, por lo que no requiere aprobación ética. No se aplican las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no se utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción ni la creación de contenido de este manuscrito.
