Introducción
Las inserciones en el exón 20 del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) representan aproximadamente el 4-12% de las mutaciones activadoras en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y se asocian clásicamente con resistencia primaria a los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) de primera y segunda generación1,2. Estos tumores presentan, en general, un pronóstico menos favorable que los portadores de las mutaciones «clásicas» de EGFR (deleciones del exón 19 o L858R)1–3.
La sensibilidad terapéutica de las inserciones en el exón 20 es muy heterogénea y depende de la localización exacta de la inserción y de sus consecuencias estructurales sobre la región cinasa de EGFR, lo que condiciona de forma crítica la afinidad de unión a diferentes TKI2–5. El TKI de tercera generación osimertinib ha mostrado una actividad global limitada en este subgrupo, con tasas de respuesta y supervivencia libre de progresión claramente inferiores a las observadas en las mutaciones comunes6,7.
Por otra parte, alteraciones genéticas concomitantes, como las mutaciones de pérdida de función en el gen de la histona metiltransferasa SETD2, se han relacionado con reprogramación epigenética, inestabilidad genómica y posible peor pronóstico en distintos tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma de pulmón8–10.
Presentamos un caso excepcional de control prolongado de la enfermedad con osimertinib en una paciente con una inserción de muy baja incidencia en el exón 20 de EGFR y una mutación concomitante de pérdida de función en SETD2, destacando el papel de la caracterización molecular exhaustiva en la toma de decisiones terapéuticas.
Este manuscrito se ha elaborado siguiendo las guías CARE para la presentación de casos clínicos11.
Presentación del caso
Mujer de 75 años, no fumadora y sin comorbilidades significativas, que consultó en febrero de 2020 por tos irritativa, posteriormente asociada a disnea de moderados esfuerzos. No presentaba antecedentes personales ni familiares oncológicos relevantes. En la exploración física destacaba murmullo vesicular abolido en base derecha; el estado funcional basal era ECOG 0. La tomografía computarizada (TC) basal mostró metástasis pulmonares bilaterales y derrame pleural (Fig. 1). Se realizó una resonancia magnética (RM) craneal, sin evidencia de enfermedad metastásica en el sistema nervioso central.
Figura 1. Tomografía computarizada torácica basal que muestra metástasis pulmonares bilaterales y derrame pleural antes del inicio del tratamiento.
La caracterización genómica se efectuó mediante secuenciación de nueva generación (NGS; Oncomine Comprehensive Assay v3, Thermo Fisher) en biopsia tisular, identificándose las siguientes alteraciones:
– Inserción en el exón 20 de EGFR: c.2319_2320insAACCC, p.Asp770_Asn771insAsnProHis (frecuencia alélica 37%; profundidad 1976×).
– Mutación con cambio de marco de lectura en SETD2: c.1116_1119delCAGA, p.Asp372GlufsTer111 (frecuencia alélica 20%; profundidad 2536×).
Tras informar a la paciente del diagnóstico y de las opciones terapéuticas, se propuso tratamiento con carboplatino-pemetrexed, que la paciente declinó.
A pesar de la asociación clásica de las inserciones en el exón 20 de EGFR (ex20ins) con resistencia a los EGFR-TKI1–3, el 07/05/2020 se inició tratamiento en primera línea con osimertinib 80 mg una vez al día. A los 20 días del inicio del tratamiento, la paciente presentó una clara mejoría clínica, con desaparición de los síntomas a los dos meses. La reevaluación mediante TC del 13/07/2020 mostró una respuesta parcial radiológica, con una reducción ≥ 38% del diámetro sumatorio de las lesiones pulmonares (RECIST v1.1), junto con la resolución del derrame pleural.
Se realizaron controles clínicos y radiológicos periódicos. El control radiológico (TC) del 11/11/2025 confirmó la persistencia de la respuesta parcial (Fig. 2). A los cinco años del inicio del tratamiento, la paciente continúa asintomática y libre de progresión, en tratamiento con osimertinib, sin toxicidades relevantes.
Figura 2. Reevaluación radiológica (tomografía computarizada torácica) tras tratamiento prolongado con osimertinib, con respuesta parcial mantenida, reducción de las lesiones pulmonares y desaparición del derrame pleural.
El perfil genómico se resume en la tabla 1 y la cronología del caso en la tabla 2.
Tabla 1. Perfil genómico (Oncomine Comprehensive Assay v3, Thermo Fisher), realizado en tejido
| Gen | Cambio nucleotídico | Cambio aminoacídico | Frec. (%) | Profundidad | Implicación |
|---|---|---|---|---|---|
| EGFR | c.2319_2320insAACCC | p.Asp770_Asn771insAsnProHis | 37 | 1976× | Resistente a EGFR-TKI |
| SETD2 | c.1116_1119delCAGA | p.Asp372GlufsTer111 | 20 | 2536× | Sin relevancia clínica |
Table 2. Cronología del caso
| Fecha | Acontecimiento clínico/radiológico |
|---|---|
| Febrero 2020 | Inicio de tos irritativa, posteriormente disnea de moderados esfuerzos |
| 17-03-2020 | Estudio molecular mediante NGS: inserción en exón 20 de EGFR y mutación en SETD2 |
| 07-05-2020 | Inicio de tratamiento con osimertinib 80 mg/día |
| 27-05-2020 | Mejoría clínica significativa |
| 13-07-2020 | Reevaluación radiológica (TC torácica): respuesta parcial (reducción ≥ 38% por RECIST v1.1), con resolución del derrame pleural |
| 11-11-2025 | Reevaluación radiológica (TC torácica): persistencia de respuesta parcial. RM craneal: sin evidencia de enfermedad |
| 19-11-2025 | Último seguimiento: paciente asintomática, libre de progresión, en tratamiento activo |
Discusión
Las inserciones en el exón 20 de EGFR constituyen un subgrupo molecular diverso, con marcada heterogeneidad clínica y estructural1–4. En comparación con las mutaciones comunes de EGFR, estos tumores se asocian a peor pronóstico y menor sensibilidad a los TKI de primera y segunda generación1–3.
Los datos disponibles indican que el osimertinib presenta una actividad global limitada en pacientes con inserciones en el exón 20. Series retrospectivas y estudios fase II describen tasas de respuesta objetivas modestas y supervivencias libres de progresión generalmente inferiores a 6-7 meses5–7. En este contexto, la respuesta parcial radiológica mantenida durante más de cinco años observada en nuestra paciente resulta extraordinaria.
La explicación más plausible radica en la heterogeneidad estructural de las inserciones del exón 20. No todas las variantes alteran la conformación de la región cinasa de igual manera, y algunas inserciones cercanas al codón 770 parecen conservar una afinidad de unión relativamente favorable para determinados TKI, incluyendo osimertinib, particularmente en estrategias de escalada de dosis (p. ej., 160 mg) evaluadas en el estudio POSITION202-5,7. Las inserciones se agrupan según su impacto conformacional en la región helicoidal (αC-helix, codones 767-769), el bucle proximal (near-loop, codones 768-772) y el bucle distal (distal-loop, codones 773-775), pudiendo existir solapamiento de codones en función del punto de inicio y del efecto estructural predominante. Revisiones recientes subrayan que las inserciones near-loop o próximas a la hélice αC pueden mostrar un perfil de sensibilidad intermedio según el fármaco y la posición exacta de la inserción3–5 (Fig. 3). La variante p.Asp770_Asn771insAsnProHis se sitúa en esta región, lo que podría explicar el beneficio prolongado observado.
Figura 3. Clasificación estructural y sensibilidad relativa de las inserciones del exón 20 de EGFR. Se resume la localización por regiones estructurales (codones 767-775; puede existir solapamiento de codones según el impacto estructural predominante) y la sensibilidad relativa (↓ baja, ↔ intermedia/variable, ↑ mayor) a TKI de 1.a/2.a generación, osimertinib y terapias dirigidas del exón 20 (concepto de clasificación basado en Lin et al.4).
Desde el punto de vista terapéutico, el escenario de las inserciones del exón 20 de EGFR ha cambiado de forma sustancial. El anticuerpo biespecífico amivantamab (anti-EGFR/MET) ha demostrado una actividad relevante en pacientes previamente tratados con platino en el estudio fase I CHRYSALIS, con tasas de respuesta objetivas en torno al 40%12,13. Más recientemente, el ensayo fase III PAPILLON ha mostrado que la combinación de amivantamab + carboplatino + pemetrexed en primera línea mejora de forma significativa la supervivencia libre de progresión frente a la quimioterapia estándar (mediana de SLP: 11,4 vs. 6,7 meses) en CPNM avanzado con inserciones en el exón 20 de EGFR14–16. Con base en estos resultados, esta combinación cuenta con aprobación por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como opción de tratamiento de primera línea en este subgrupo; sin embargo, en la actualidad no está financiada en el Sistema Nacional de Salud en España, por lo que su utilización clínica puede verse limitada y depender de la disponibilidad local13,15,16.
El tratamiento del CPNM con inserciones del exón 20 (ex20ins) se encuentra en transición tras la incorporación de amivantamab más quimioterapia como estándar de primera línea14–16. Las opciones de rescate se sustentan en TKI orales de nueva generación, con evidencia generada principalmente en población previamente tratada con platino: el sunvozertinib ha mostrado actividad tras dobletes basados en platino17, el zipalertinib cuenta con datos en resistencia incluyendo pacientes expuestos a amivantamab y se evalúa en primera línea en REZILIENT318,19, y el furmonertinib se investiga en distintos escenarios, con posible beneficio a dosis altas (240 mg), especialmente en enfermedad del sistema nervioso central20. Se requieren datos específicos para definir su eficacia y posicionamiento tras amivantamab más quimioterapia.
Nuestro caso, tratado con osimertinib en 2020, refleja una situación previa a la disponibilidad práctica de estas combinaciones basadas en amivantamab y pone de relieve que, de forma excepcional, algunas variantes estructurales del exón 20 pueden mantener una sensibilidad significativa a TKI de tercera generación. Desde una perspectiva actual, la paciente sería candidata a amivantamab más quimioterapia; no obstante, el excelente control obtenido con osimertinib respalda la importancia de considerar las características específicas de cada inserción y el contexto molecular en la decisión terapéutica.
En cuanto a SETD2, se trata de una histona metiltransferasa implicada en la trimetilación de H3K36 y reconocida como gen supresor tumoral. Su inactivación se ha relacionado con inestabilidad genómica, alteraciones en la reparación del ADN y cambios globales en la accesibilidad cromatínica, contribuyendo a la tumorigénesis y a la agresividad tumoral8–10. Estudios recientes señalan que la pérdida de función de SETD2 puede asociarse con peor pronóstico en adenocarcinoma de pulmón, aunque su impacto exacto sobre la respuesta a terapias dirigidas frente a EGFR no está claramente definido8–10. De forma llamativa, en nuestra paciente la presencia de una mutación truncante en SETD2 no se asoció a un comportamiento clínico adverso ni a resistencia aparente a osimertinib, unido a la ausencia de otras comutaciones desfavorables como alteraciones en TP53, RB1 o MET1,3,5.
En 2020 nuestro centro no disponía de comité molecular, lo que pone de manifiesto un área de mejora organizativa. La discusión multidisciplinar puede facilitar la interpretación de mutaciones infrecuentes, priorizar opciones terapéuticas y estandarizar el seguimiento; en la actualidad, este caso sería revisado en nuestro comité molecular.
En conjunto, este caso ilustra cómo determinadas características estructurales de las inserciones en el exón 20 de EGFR, combinadas con el contexto genómico global, pueden modular la respuesta a los TKI de tercera generación más allá de los paradigmas clásicos de resistencia. Asimismo, subraya la importancia de integrar la información genómica en la práctica clínica para identificar subgrupos de pacientes con potencial beneficio prolongado de terapias dirigidas3,7,12–15.
Conclusión
Este caso describe una respuesta excepcionalmente prolongada a osimertinib en una paciente con una inserción en el exón 20 de EGFR (p.Asp770_Asn771insAsnProHis), en el espectro near-loop, y una mutación concomitante de pérdida de función en SETD2. En conjunto, apoya que las inserciones del exón 20 (ex20ins) no constituyen un grupo uniforme desde el punto de vista conformacional ni terapéutico, y que determinadas variantes pueden mantener una vulnerabilidad relativa frente a TKI de tercera generación, en línea con perfiles de sensibilidad intermedia descritos en la literatura. Estos hallazgos refuerzan la importancia de integrar la caracterización genómica y el impacto estructural de la inserción en la interpretación clínica. En la era de amivantamab más quimioterapia como estándar inicial, será necesario disponer de evidencia específica que permita individualizar la secuencia terapéutica y definir el papel óptimo de los TKI en líneas posteriores para cada subgrupo.
Perspectiva de la paciente
La paciente manifestó sentirse satisfecha con el tratamiento recibido y con la información proporcionada durante todo el proceso diagnóstico y terapéutico. Refiere haber podido mantener su actividad cotidiana con mínima limitación y sin efectos secundarios relevantes asociados a osimertinib, y valora de forma muy positiva la estabilidad prolongada de la enfermedad.
Financiación
Ninguna.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. Los autores han seguido los protocolos de su centro sanitario/institución para acceder a los datos de las historias clínicas. Se ha obtenido el consentimiento informado de los pacientes y se cuenta con la aprobación del Comité de Ética. Se han seguido las recomendaciones de las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no se utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción ni la creación de contenido de este manuscrito.
